出于某種原因，多巴胺總被歸類于“上癮和興奮劑”的神經(jīng)遞質(zhì)中。但這小小的胺其實有著大作用。讓我們重新認識這種神經(jīng)遞質(zhì)——多巴胺。

小貓出生時，天生就會通過舔舐自己來清潔。但它做得并不好，只是用舌頭輕擦自己的爪子。那是它的本能，但它還需要外界的鼓勵。如果和媽媽分開，這只小貓就永遠也學不會如何正確地清潔自己——它只會隨便舔一舔，永遠臟兮兮。但如果有貓媽媽鼓勵它，向它展示正確的舔舐技巧，教它保持良好的衛(wèi)生，那么讓這個學習過程得以實現(xiàn)的就是多巴胺。

多巴胺是學習之母，也是學習的刺激物。多巴胺存在于水母、水螅和珊瑚等遠古生物中，也許可以追溯到5億年前第一個神經(jīng)系統(tǒng)的出現(xiàn)。到目前為止，所有動物研究都表明多巴胺可以刺激運動行為、獎勵學習。你想訓練蛔蟲在迷宮中前行嗎？給它注射多巴胺作為獎勵。

多巴胺對我們的動機和運動控制至關(guān)重要，它同樣也有助于我們的執(zhí)行功能，刺激泌乳、產(chǎn)生性滿足。當多巴胺機制出錯時，就會導致一些可怕的疾病，最著名的便是帕金森病。

多巴胺就像大腦中的鯊魚，常被指責為邪惡的毀滅性冷血掠食者，但實際上，多巴胺是神經(jīng)海洋的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

一、大腦中的多巴胺

考慮到多巴胺許多已知的神經(jīng)功能，多巴胺能通過如此小的指揮基礎(chǔ)來完成如此多的任務就變得格外引人關(guān)注了。在人腦中800多億個神經(jīng)元中，只有大約40萬個神經(jīng)元是多巴胺能神經(jīng)元（能夠產(chǎn)生多巴胺）。這些細胞主要存在于從中腦到前腦的11個細胞簇中。但多巴胺神經(jīng)元的軸突能夠通過這些細胞簇影響整個大腦，從而產(chǎn)生廣泛效應。

多巴胺是學習之母，也是學習的刺激物

大腦中多巴胺最重要的來源在于基底核，基底核是運動系統(tǒng)和動作選擇的中心（能在幾種可能的行為中做出決定）。位于中腦的基底核可以分為幾個區(qū)域，每個區(qū)域都控制著不同類型的行為。有些區(qū)域會觸及大腦的最高區(qū)域，如前額葉皮層，從而幫助我們做出行動選擇；有些區(qū)域則通過用于執(zhí)行這些行動的特定肌肉發(fā)揮作用。本質(zhì)上講，這是一個決策和行動執(zhí)行的系統(tǒng)。

多巴胺設置觸發(fā)行為所需信號量的閾值。因此，高水平的多巴胺可導致沖動行為以及運動行為的增加。相反，當多巴胺水平低時，就會反應遲鈍、行動遲緩。在以低水平多巴胺為特征的帕金森病中，由于身體抵抗大腦的命令，因而患者在自主運動方面會存在困難。

使用提高多巴胺的藥物治療帕金森病時，這類藥物可以讓患者更加容易地移動身體，但同時也會導致患者行為不定、精力充沛，并表現(xiàn)出新的成癮癥狀。多巴胺作用的復雜性及作用通路，使得對其的改進充滿了副作用。

二、多巴胺通路

人腦中存在四種主要的多巴胺通路：

1、中腦-邊緣通路——獎勵通路

包括喜歡某樣東西、想要某樣東西（“誘因突現(xiàn)性”），學會避免不喜歡的東西（“厭惡相關(guān)認知”），正向強化及對工作認可的認知回報（“獎勵相關(guān)認知”）。

在多動癥（ADHD）、成癮和精神分裂癥患者中經(jīng)常出現(xiàn)正、負反饋循環(huán)功能失調(diào)現(xiàn)象。

一只大腦存在病變的實驗動物，會花更少的時間按壓小杠桿來獲取尼古丁或?qū)ふ沂澄铩?/p>

 2、中腦-皮質(zhì)通路——管理功能

從大腦的VTA（腹側(cè)被蓋區(qū)，即多巴胺能熱點）一直延伸到前額皮質(zhì)（大腦的最高區(qū)域）。

參與認知控制、激勵和情緒反應。

多動癥、成癮癥和精神分裂癥（尤其是精神分裂癥的負面癥狀，如失語、情緒表現(xiàn)減少、開始或繼續(xù)自主活動的能力）中經(jīng)常出現(xiàn)此類功能障礙。

 3、黑質(zhì)-紋狀體通路——產(chǎn)生運動

該通路由基底核協(xié)調(diào)，能夠調(diào)節(jié)控制自主運動。

影響獎勵、認知和成癮行為。

大腦該區(qū)域的退化是帕金森病的主要特征之一。這一區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的缺失與帕金森病有關(guān)，但同時，理論上認為妥瑞特綜合征是由同一通路的過度興奮引起的。

4、結(jié)節(jié)-漏斗通路——分泌荷爾蒙

尤其是腦垂體中的催乳素。

這只是大腦的部分（加上我們跳過的兩個次要通路）。多巴胺在我們的血液中不斷循環(huán)。在全身的器官中，它起著局部信使的作用：血管（多巴胺引起血管擴張）、腎臟（增加排尿）、胰腺（降低胰島素分泌）、胃腸道（減緩胃腸運動）、免疫細胞（降低免疫細胞活性）。

多巴胺在許多蕉類植物中含量最多，起著化學信使的作用。但是吃香蕉或其他富含多巴胺的食物并不會產(chǎn)生更多多巴胺、并對大腦產(chǎn)生作用，因為多巴胺無法穿過血腦屏障。不同的多巴胺池存在于血腦屏障兩側(cè)，而我們身體的大部分多巴胺供應則來自內(nèi)臟。

三、多巴胺受體

關(guān)于多巴胺的三件事：

第一，多巴胺可以引發(fā)兩種類型的神經(jīng)元放電。即穩(wěn)頻強直期和爆發(fā)狀相位期，通常指向某種目標。

第二，已知有五種多巴胺（D）受體，分為兩類：引發(fā)興奮的“D1樣受體”（D1和D5）和引起抑制的“D2樣受體”（D2、D3、D4）。有興奮、有抑制，功能齊全。

最后，來到今天的重點——大麻素，多巴胺受體與CB1大麻素受體協(xié)同形成一種物質(zhì)，即異源復合物。當細胞膜上的兩個不同受體相連時，就形成一個連結(jié)復合物，而復合物與單個受體的功能不同。

D2受體本身會抑制更多多巴胺的釋放。但如果D2受體與CB1受體結(jié)合，那么復合物的活化會更進一步降低多巴胺的釋放。因而不難想象大麻素是如何治療成癮的。在精神分裂癥的小鼠模型中，使用大麻素和抗精神病藥的治療改變了CB1和D2受體的異聚體復合物。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）調(diào)節(jié)多巴胺受體信號傳導，但復雜的系統(tǒng)會帶來復雜的控制。

四、多巴胺和ECS

來快速回顧一下內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。有兩種大麻素受體。CB1是人腦中最常見的一種大麻素受體，遍布在大腦所有最高功能區(qū)（但不存在于呼吸這樣的基本功能區(qū)，因而我們不能過量服用大麻）。CB2受體存在于每個器官中，與我們的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。它也存在于大腦中，但通常保持在低水平，除非大腦出現(xiàn)某種問題，那么CB2受體數(shù)量便會激增，以幫助保護和修復神經(jīng)。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)包括多巴胺在內(nèi)的其他神經(jīng)遞質(zhì)的漲落起伏。

與這些受體結(jié)合的兩種最著名的內(nèi)源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺（即幸福神經(jīng)遞質(zhì)）和2-AG。此外，還有調(diào)節(jié)這些內(nèi)源性大麻素水平的酶（FAAH和MAGL），以及幫助它們在細胞周圍移動的轉(zhuǎn)運分子。

與大多數(shù)其他神經(jīng)遞質(zhì)不同，內(nèi)源性大麻素屬于脂質(zhì)-脂肪。這意味著，在其層面上即使是微小變化也可以被細胞檢測到，且這些變化可作為一套精密的控制機制應用。ECS的最佳表述是：人體系統(tǒng)的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和平衡系統(tǒng)。ECS可調(diào)節(jié)包括多巴胺在內(nèi)的其他神經(jīng)遞質(zhì)的漲落。 大麻素和多巴胺集中在一些關(guān)鍵領(lǐng)域，包括性、動機和成癮。

• 性

如果給大鼠注射花生四烯酸乙醇胺或2-AG，它們的交配會更加頻繁。大鼠在性滿足后，對更多的性行為會產(chǎn)生抑制，這種抑制可持續(xù)一天。向大腦相關(guān)區(qū)域（VTA）注射的花生四烯酸乙醇胺會通過D2樣受體降低大鼠的性抑制。向同一區(qū)域注射2-AG可實現(xiàn)相同的結(jié)果，但參與作用的是D1樣受體。因此，一種內(nèi)源性大麻素通過激活抑制物，而另一種則通過抑制活化物，從而實現(xiàn)同一個的目標：更多的性動力。

當然，正如ECS經(jīng)常發(fā)生的那樣，性別差異也存在。根據(jù)圣路易斯大學醫(yī)學院（Saint Louis University School of Medicine）研究人員在2020年的一篇綜述中表示，CB1受體的激活會削弱男性的勃起，而大麻往往會增加女性的性欲和性功能。要通過四氫大麻酚(THC)增加雌性大鼠的性行為，大鼠需要同時具有孕激素和多巴胺受體。

• 動機

馬斯洛認為，人需要吃飯，需要社會關(guān)系，需要自尊。當你完成諸如吃東西或幫助朋友之類的任務時，就會得到多巴胺的獎勵，這是一種激勵你不斷繼續(xù)的神經(jīng)化學療法。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)受多巴胺影響的正強化。阻斷CB1受體，多巴胺水平就會隨尋求獎賞行為一同下降。與獎勵相反--消極刺激--動機學習同樣必要。給鼠籠的特定區(qū)域通電，在因腳部電擊而受到刺激的小鼠身上，中腦-邊緣獎賞通路會釋放多巴胺，教它們避免觸發(fā)電擊。從而讓小鼠學習恐懼記憶。

激活CB1受體可以幫助小鼠忘記恐懼記憶，并更快地回到基線水平，這暗示了為什么有這么多創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）患者會使用大麻�；ㄉ�四烯酸乙醇胺通過杏仁體（大腦的恐懼中心）引起同樣的遺忘，而2-AG則是通過中腦-邊緣獎勵通路釋放更多多巴胺來實現(xiàn)的。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的重要作用之一是忘記。這意味著，雖然你可能不記得在暈乎乎的狀態(tài)下所看電影的所有細節(jié)，但你也能更容易忘記創(chuàng)傷，或停止對創(chuàng)傷的反應。

然而，使用大麻這樣的多酚類植物并沒那么簡單。在一項臨床研究中，如果參與者可以選擇做更難的任務來獲得更多的獎勵，那么事先給他們THC則會使他們不太想要選擇較困難任務。然而，如果再加上CBD，那么它便會消除THC的這種“短暫的動力缺失效應”。這點在小鼠身上也有體現(xiàn)：提高小鼠內(nèi)源性大麻素水平能夠促進它們尋找目標的行為。這表明：可以使用CBD來抵消THC帶來的負面影響。

五、其他系統(tǒng)和疾病

讓我們進一步看看大麻素是如何通過大腦和全身的多巴胺通路發(fā)揮作用的。

• 眼部

在金魚的視網(wǎng)膜中，CB1受體和多巴胺受體共同調(diào)節(jié)視柱-視錐細胞偶合的晝夜差異。

可以通過研究視網(wǎng)膜反應的變化了解大麻減緩多巴胺在大腦中傳播的能力。

• 腸道

在大鼠中，ECS和多巴胺系統(tǒng)與肥胖相關(guān)的變化有關(guān)。

在大鼠身上，使用合成大麻素的治療有助于了解內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與多巴胺、氨基丁酸（GABA）和饑餓荷爾蒙（一種與食物攝入有關(guān)的重要激素）之間的相互作用。

• 大腦

2-AG有助于通過多巴胺通路調(diào)節(jié)大腦可塑性。

CB2受體的活化會造成某一多巴胺受體表達的正調(diào)解。

在神經(jīng)元組織中，CBD通過血紅素加氧酶系統(tǒng)（催化血液中血紅素降解的酶）保護多巴胺能細胞免受應激。

在多巴胺神經(jīng)元中，CBD可以防止鎘中毒。

在多巴胺神經(jīng)元中，ECS會在貧血（失血）期間保護神經(jīng)元。

在小鼠中，CB1受體是腦中重要多巴胺神經(jīng)元發(fā)育所必需的。

• 神經(jīng)退化性疾病

在Tau病(含有Tau蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦部疾病，如阿爾茨海默病)小鼠模型中，植物大麻素能夠改善多巴胺傳遞以及Tau和淀粉樣蛋白斑塊的病理。

在亨廷頓氏病小鼠模型中，減少內(nèi)源性大麻素降解抑制有助于解決多巴胺問題和動力問題。

在帕金森病小鼠模型中，CBD能夠改善認知功能障礙、增加運動、減少神經(jīng)炎癥，并保護多巴胺能神經(jīng)元。

在帕金森病大鼠模型中，激活5-羥色胺受體5HT1A(與CBD一樣)可減少多巴胺D1的運動障礙。

在帕金森病小鼠模型中，沒有足夠的DAGL（產(chǎn)生內(nèi)源性大麻素2-AG的酶）會導致運動技能學習受損、加劇疾病惡化，建議治療中增加2-AG。

在帕金森病大鼠模型中，CB1受體阻斷劑與左旋多巴（L-DOPA）標準治療的結(jié)合有助于保護多巴胺神經(jīng)元、緩解運動性癥狀。

在帕金森病小鼠模型中，靶向N-酰基乙醇氨酸酰化酶（NAAA）（這種酶能夠分解內(nèi)源性大麻素樣神經(jīng)遞質(zhì)苯乙胺（PEA））可以防止多巴胺神經(jīng)元的損耗、預防帕金森病癥狀。

在神經(jīng)元中，多巴胺的缺失會使CB1受體的工作能力受損（這也許可以解釋帕金森病的一些癥狀）。

在老年小鼠中，用PEA進行預處理可以通過幾種機制保護大腦免受帕金森樣損傷，同時保護免受帕金森樣創(chuàng)傷的保護。

在大鼠中，大麻素激動劑可以通過改變多巴胺和谷氨酸緩解運動障礙。